有機低分子が形成する非平衡状態のダイナミクスに関する研究
（１）非晶質固体のダイナミクス～結晶化理論の一般化と構造安定化に向けて
低分子有機化合物が形成する非晶質固体のダイナミクスは、その分子構造や分子間相互作用に大きく影響を受けます。しかしながら、様々な構造の分子の挙動を丁寧に調べることによって、その統一的な説明は可能と考えられます。多くの医薬品分子の結晶化挙動を、厳密に制御した環境下で評価することによって、結晶化開始時間はガラス転移温度のみで説明できることが分かりました。また分子間相互作用の強い化合物群は、ガラス転移温度直下のアニーリングによって、安定化できることが分かりました。非晶化技術は難水溶性医薬品の溶解性を高める手段として有用ですが、保存安定性に問題があります。以上の知見は、非晶質医薬品の安定性予測と安定化を可能とします。
文献
- “Relationship between Crystallization Tendencies during Cooling from Melt and Isothermal Storage: Toward a General Understanding of Physical Stability of Pharmaceutical Glasses”
K. Kawakami et al., Mol. Pharmaceutics 11, 1835-1843 (2014).
- “Correlation between Glass Forming Ability and Fragility of Pharmaceutical Compounds”
K. Kawakami, T. Harada, Y. Yoshihashi, E. Yonemochi, K. Terada, H. Moriyama, J. Phys. Chem. B 119, 4873–4880 (2015).
- “Crystallization Tendency of Pharmaceutical Glasses: Relevance to Compound Properties, Impact of Formulation Process, and Implications for Design of Amorphous Solid Dispersions”
K. Kawakami, Pharmaceutics, 11, 202 (2019).
（２）過飽和溶解状態から進行するスピノーダル分解過程の制御、およびそれを利用した難水溶性薬物の経口吸収促進に関する研究
過飽和溶液は熱力学的に不安定ですが、その解消に際して核形成を伴わないスピノーダル分解過程を経ることがあります。その際に溶液中に高分子化合物などが存在すると、界面が安定化されてナノ濃縮相が形成されます。本過程を理解し、制御することによって、過飽和状態の長時間維持やナノ濃縮相の構造制御を行うことができます。医薬品製剤として用いられる非晶質固体分散体の溶解過程においては、以上の現象が頻繁に観察されます。我々は過飽和状態からのスピノーダル分解過程を詳細に把握、制御する研究を進めており、これは製剤技術の発展に大きく貢献します。
文献
- “Phase Separation of Supersaturated Solution Created from Amorphous Solid Dispersions: Relevance to Oral Absorption”
K. Kawakami, K. Sato, M. Fukushima, A. Miyazaki, Y. Yamamura, S. Sakuma, Eur. J. Pharm. Biopharm. 132, 146-156 (2018).
- “Impact of Degree of Supersaturation on the Dissolution and Oral Absorption Behaviors of Griseofulvin Amorphous Solid Dispersions”
K. Kawakami, K. Suzuki, M. Fukiage, M. Matsuda, Y. Nishida, M. Oikawa, T. Fujita, J. Drug Delivery Sci. Technol., 56, 101172 (2020).
リン脂質で構成される多孔性固体粒子の開発とその医療応用
生体膜成分であるリン脂質のみを用いて、多孔性粒子（下図）を作成する技術を開発しました。本粒子は凍結乾燥のみで作成することができ、工業化も容易と期待されます。従来DDSにおいて代表的薬物担体として用いられてきたリポソームよりも、固形製剤として利用が容易です。親水性、疎水性、両方の薬物担体として機能し、経口、経肺、経鼻投与用担体および化粧品材料等として利用できると考えられます。難水溶性薬物の経口投与担体として利用した検討においては、消化管内の胆汁酸と接触して粗混合ミセルを形成することによって、薬物の吸収促進を行うことが示唆されました。これは全く新しい経口吸収促進戦略と言えます。
文献
- “Totally Phospholipidic Mesoporous Particles”
S. Zhang, K. Kawakami, et al., J. Phys. Chem. C 119, 7255-7263 (2015).
- “Physicochemical Properties of Solid Phospholipid Particles as a Drug Delivery Platform for Improving Oral Absorption of Poorly Soluble Drugs”
K. Kawakami et al., Pharm. Res. 34, 208-216 (2017).
固液界面のリン脂質二分子膜
固体表面にベシクルが吸着するときのベシクルの変形の仕方や、吸着した二分子膜の性質を研究しています。
文献
- "Packing Density Changes of Supported Lipid Bilayers Observed by Fluorescence Microscopy and Quartz Crystal Microbalance-Dissipation"
C. Kataoka-Hamai, M. Higuchi, J. Phys. Chem. B 118 (2014) 10934-10944.
- "Induced Rupture of Vesicles Adsorbed on Glass by Pore Formation at the Surface–Bilayer Interface"
C. Kataoka-Hamai, T. Yamazaki, Langmuir 31 (2015) 1312–1319.
- "Binding of Lipopolysaccharide and Cholesterol-Modified Gelatin on Supported Lipid Bilayers: Effect of Bilayer Area Confinement and Bilayer Edge Tension"
C. Kataoka-Hamai, Y. Kaizuka, T. Taguchi, Langmuir 32 (2016) 1250-1258.
- "Domain Sorting in Giant Unilamellar Vesicles Adsorbed on Glass"
C. Kataoka-Hamai, K. Kawakami, Langmuir 37 (2021) 1082-1088.
油水界面のリン脂質膜
油水界面へのベシクルの吸着メカニズムや、界面のリン脂質単分子膜の構造および性質を研究しています。
文献
- "Interaction Mechanisms of Giant Unilamellar Vesicles with Hydrophobic Glass Surfaces and Silicone Oil–Water Interfaces: Adsorption, Deformation, Rupture, Dynamic Shape Changes, Internal Vesicle Formation, and Desorption"
C. Kataoka-Hamai, K. Kawakami, Langmuir 35 (2019) 16136–16145.
- "Determination of the Coverage of Phosphatidylcholine Monolayers Formed at Silicone Oil–Water Interfaces by Vesicle Fusion"
C. Kataoka-Hamai, K. Kawakami, J. Phys. Chem. B 124 (2020) 8719–8727.
- "Determining the Dependence of Interfacial Tension on Molecular Area for Phospholipid Monolayers Formed at Silicone Oil-Water and Tricaprylin-Water Interfaces by Vesicle Fusion"
C. Kataoka-Hamai, K. Kawakami, Langmuir 37 (2021) 7527–7535.
